Ezetimiba 23

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Terapia concomitante hipolipemiante información sobre la dosificación La ezetimiba puede ser administrado con una estatina (en pacientes con hiperlipidemia primaria) o con fenofibrato (en pacientes con hiperlipidemia mixta) para el efecto incrementales. Por conveniencia, la dosis diaria de Ezetimibe puede tomarse al mismo tiempo que la estatina o fenofibrato, de acuerdo con las recomendaciones de dosificación para los medicamentos respectivos. La administración concomitante con ácido biliar Secuestrantes información sobre la dosificación La dosificación de ezetimiba debería ocurrir ya sea ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares. Pacientes con insuficiencia hepática información sobre la dosificación No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes con insuficiencia renal información sobre la dosificación No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia renal. Cuando se administra con simvastatina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (tasa de filtración glomerular estimada de 60 ml / min / 1,73 m2), las dosis de simvastatina superiores a 20 mg se deben utilizar con precaución y vigilancia estrecha. Los pacientes geriátricos información sobre la dosificación No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes geriátricos. El uso no y dosificación (adulto) Uso directriz-Supported Existe poca información sobre uso respaldado por la Directriz no contemplado de ezetimiba en pacientes adultos. Directriz no-Uso admitido Existe poca información sobre Off-Label para no-Pauta admite el uso de ezetimiba en pacientes adultos. Las indicaciones pediátricas y Dosis Indicaciones FDA-etiquetados y Dosificación (pediátrica) Prospecto de la FDA para la ezetimiba no contiene ninguna información con respecto a las indicaciones pediátricas y dosificación. El uso no y dosificación (pediátrica) Uso directriz-Supported Existe poca información sobre uso respaldado por la Directriz no contemplado de ezetimiba en pacientes pediátricos. Directriz no-Uso admitido Existe poca información sobre Off-Label para no-Pauta admite el uso de ezetimiba en pacientes pediátricos. Contraindicaciones Ezetimiba está contraindicado en las siguientes condiciones: La combinación de ezetimiba con una estatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicadas en los niveles de transaminasas hepáticas. Las mujeres que están embarazadas o que pueden quedar embarazadas porque las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, ezetimiba en combinación con una estatina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Además, no hay ningún beneficio evidente para el tratamiento durante el embarazo, y no se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. Si el paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto y la falta de beneficio clínico conocido con el uso continuo durante el embarazo. Debido a que las futuras madres lactantes estatinas pueden pasar a la leche materna, y debido a las estatinas tienen el potencial de causar reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que requieren tratamiento ezetimiba en combinación con una estatina deben ser advertidos de no amamantar a sus bebés. Los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este producto. reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia. angioedema. erupción cutánea y urticaria se han reportado con ezetimiba. advertencias El uso con estatinas o fenofibrato La administración concomitante de ezetimiba con una estatina o fenofibrato específico debe estar de acuerdo con el etiquetado del producto para ese medicamento. Enzimas del hígado En estudios clínicos controlados con monoterapia, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 × el límite superior de la normalidad [LSN]) en los niveles de transaminasas hepáticas fue similar entre ezetimiba (0,5%) y placebo (0,3%). En estudios clínicos controlados de combinación de ezetimiba iniciada concomitantemente con una estatina. la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 x LSN) en los niveles de transaminasas hepáticas fue del 1,3% en los pacientes tratados con ezetimiba administrada con estatinas y el 0,4% para los pacientes tratados con estatinas solas. Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis. y regresó a la línea de base después de la interrupción del tratamiento o con el tratamiento continuado. Cuando ezetimibe se administra junto con una estatina. pruebas de función hepática deben realizarse al inicio del tratamiento y de acuerdo con las recomendaciones de la estatina. En caso de un aumento de ALT o AST ≥3 × ULN persisten, considerar la retirada de ezetimiba y / o la estatina. Miopatía / rabdomiólisis En los ensayos clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociada con ezetimiba en comparación con el grupo de control relevante (placebo o estatina sola). Sin embargo, miopatía y rabdomiólisis se conocen reacciones adversas a las estatinas y otros fármacos hipolipemiantes. En los ensayos clínicos, la incidencia de la creatina fosfoquinasa (CPK) 10 × ULN era 0,2% de ezetimiba vs. 0,1% para el placebo, y 0,1% de ezetimiba coadministrado con una estatina vs. 0,4% para estatinas solas. Riesgo de toxicidad muscular esquelético aumenta con dosis más altas de estatinas, la edad avanzada (65), el hipotiroidismo. insuficiencia renal. y dependiendo de la estatina utilizado uso, concomitante de otros fármacos. En la experiencia post-comercialización con ezetimiba, se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar la ezetimiba. Sin embargo, la rabdomiólisis se ha reportado con ezetimiba en monoterapia y con la adición de ezetimiba a agentes conocidos por estar asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis. tales como fibratos. Ezetimiba y cualquier estatina o un fibrato que el paciente está tomando concomitantemente deben suspenderse inmediatamente si se diagnostica miopatía o sospecha. La presencia de un dolor muscular y un nivel de CPK 10 × LSN indica la miopatía. Insuficiencia hepática Debido a los efectos desconocidos de la mayor exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. La ezetimiba no se recomienda en estos pacientes. Reacciones adversas Experiencia en ensayos clínicos Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en mayor detalle en otras secciones de la etiqueta: Los estudios de monoterapia. En la base de datos de ensayos clínicos ezetimiba controlados (placebo-controlado) de 2396 pacientes con una mediana de duración de tratamiento de 12 semanas (rango de 0 a 39 semanas), el 3,3% de los pacientes con ezetimiba y el 2,9% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con ezetimiba que llevaron a la suspensión del tratamiento y se produjo a un ritmo mayor que el placebo fueron: Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥2% y mayor que el placebo) en la base de datos de ensayos clínicos controlados en monoterapia ezetimiba de 2396 pacientes fueron: infección del tracto respiratorio superior (4,3%), diarrea (4,1%), artralgia (3,0%), sinusitis (2,8%), y dolor en las extremidades (2,7%). La administración conjunta de estatinas Estudios. En la ezetimiba + estatina controlada base de datos de ensayos clínicos de 11.308 pacientes con una duración media del tratamiento de 8 semanas (rango de 0 a 112 semanas), el 4,0% de los pacientes tratados con ezetimiba + estatina y un 3,3% de los pacientes tratados con estatinas solas interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con ezetimiba + estatina que llevaron a la suspensión del tratamiento y se produjo a un ritmo mayor que las estatinas solas eran: Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥2% y mayor que la estatina sola) en la base de datos de ensayos clínicos ezetimiba + estatina controlada de 11.308 pacientes fueron: nasofaringitis (3,7%), mialgias (3,2%), infección del tracto respiratorio superior (2,9% ), artralgia (2,6%) y diarrea (2,5%). Experiencia en ensayos clínicos Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. monoterapia En 10 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, 2396 pacientes con hiperlipidemia primaria (rango de edad 9-86 años, 50% mujeres, 90% caucásicos, negros 5%, 3% de los hispanos, 2% de asiáticos) y niveles elevados de LDL-C fueron tratados con ezetimiba 10 mg / día durante una media de tratamiento de 12 semanas (rango de 0 a 39 semanas). Las reacciones adversas reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con ezetimiba y con una incidencia mayor que el placebo en estudios controlados con placebo de ezetimiba, independientemente de la evaluación de causalidad, se muestran en la Tabla 1. Esta imagen es proporcionada por la Biblioteca Nacional de Medicina. La combinación con una estatina En 28 de doble ciego, controlado con placebo ensayos clínicos (o con control activo), 11.308 pacientes con hiperlipidemia primaria (rango de edad 10-93 años, 48% mujeres, 85% caucásicos, negros 7%, 4% hispanos, el 3% asiáticos) y niveles elevados de LDL-C fueron tratados con ezetimiba 10 mg / día o al mismo tiempo que agregó que en curso de la terapia con estatinas para una duración media del tratamiento de 8 semanas (rango de 0 a 112 semanas). La incidencia de elevación de las transaminasas consecutivas (≥3 x LSN) fue mayor en los pacientes que recibieron ezetimibe administrado con estatinas (1,3%) que en los pacientes tratados con estatinas solas (0,4%). reacciones adversas clínicas reportados en ≥2% de los pacientes tratados con ezetimiba + estatina y con una incidencia mayor que con estatinas. independientemente de la evaluación de causalidad, se muestran en la Tabla 2. Esta imagen es proporcionada por la Biblioteca Nacional de Medicina. Combinación con fenofibrato Este estudio clínico que incluyó a 625 pacientes con dislipidemia mixta (rango de edad 20-76 años, 44% mujeres, 79% caucásicos, 0,1% negros, 11% hispanos, 5% de asiáticos) tratados durante un máximo de 12 semanas y 576 pacientes tratados hasta un adicional de 48 semanas evaluaron la coadministración de ezetimiba y fenofibrato. Este estudio no fue diseñado para comparar los grupos de tratamiento para los eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (IC del 95%) para las elevaciones clínicamente importantes (≥3 x LSN, consecutivas) en los niveles de transaminasas hepáticas fueron 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para el fenofibrato en monoterapia (n = 188) y ezetimiba coadministrar con fenofibrato (n = 183), respectivamente, ajustado por la exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes quirúrgicas fueron 0,6% (IC del 95%: 0,0%, 3,1%) y 1,7% (IC del 95%: 0,6%, 4,0%) para el fenofibrato y ezetimiba en monoterapia coadministrar con fenofibrato. respectivamente. El número de pacientes expuestos a la terapia con la co-administración, así como fenofibrato y ezetimiba en monoterapia fueron insuficientes para evaluar el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar. No hubo elevaciones de CPK 10 × ULN en cualquiera de los grupos de tratamiento. La experiencia posterior a la comercialización Debido a las reacciones siguientes son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Ezetimiba: Interacciones con la drogas La ciclosporina Se debe tener precaución cuando se utiliza concomitantemente con ciclosporina y ezetimibe debido al aumento de la exposición a ezetimiba y tanto la ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser controlados en pacientes tratados con ezetimiba y ciclosporina. El grado de aumento en la exposición ezetimiba puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal grave. En los pacientes tratados con ciclosporina. los posibles efectos de la mayor exposición a ezetimiba del uso concomitante se deben sopesar cuidadosamente frente a los beneficios de las alteraciones en los niveles de lípidos proporcionados por la ezetimiba. Los fibratos La eficacia y seguridad de la coadministración de ezetimiba con fibratos distintos de fenofibrato no se han estudiado. Fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que lleva a la colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la bilis de la vesícula biliar. No se recomienda la coadministración de ezetimiba con fibratos distintos de fenofibrato hasta su uso en los pacientes es estudiado de manera adecuada. El fenofibrato Si colelitiasis se sospecha en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato. Los estudios de la vesícula biliar y se indican terapia alternativa para reducir los lípidos deben ser consideradas y el etiquetado de los productos de fenofibrato. colestiramina la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área media bajo la curva (AUC) de ezetimiba total de aproximadamente el 55%. La reducción incremental de LDL-C, debido a la adición de ezetimiba a colestiramina puede ser reducido por esta interacción. Los anticoagulantes cumarínicos Uso en poblaciones específicas El embarazo Categoría de embarazo (FDA). C No hay estudios adecuados y bien controlados de ezetimiba en mujeres embarazadas. Ezetimiba debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. En (sonda) estudios de desarrollo embriofetal orales de ezetimiba llevado a cabo en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embrioletales a las dosis ensayadas (250, 500, 1000 mg / kg / día). En ratas, el aumento de la incidencia de hallazgos de esqueletos fetales comunes (par extra de costillas torácicas, osificar centros de vértebras cervicales, las costillas más cortas) fueron observados en 1000 mg / kg / día ( 10 × la exposición humana con 10 mg diarios basados ​​en AUC0-24hr de ezetimiba total). En conejos tratados con ezetimiba, se observó un aumento de la incidencia de costillas torácicas adicionales a 1000 mg / kg / día (150 × la exposición humana con 10 mg diarios basados ​​en AUC0-24hr de ezetimiba total). Ezetimiba cruzó la placenta cuando se administraron a ratas preñadas y conejos dosis orales múltiples. Los estudios de dosis múltiples de ezetimibe administrado en combinación con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis resultado en mayores exposiciones ezetimiba y estatinas. hallazgos reproductivos se producen a dosis más bajas en la terapia de combinación en comparación con la monoterapia. Todas las estatinas están contraindicadas en mujeres embarazadas y lactantes. Cuando se administra ezetimiba con una estatina en una mujer en edad fértil, se refieren a la categoría de embarazo y la etiqueta del producto para la estatina. Embarazo categoría (AUS): No existe una guía australiana Comité de Evaluación de Medicamentos (ADEC) sobre el uso de ezetimiba en las mujeres que están embarazadas. Trabajo y entrega No hay guía de la FDA sobre el uso de ezetimiba durante el parto. Las madres lactantes No se sabe si ezetimiba se excreta en la leche materna humana. En estudios con ratas, la exposición a ezetimiba total en las crías de enfermería fue hasta la mitad de la observada en el plasma materno. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se ezetimibe se administra a una mujer lactante. La ezetimiba no debe utilizarse en madres lactantes a menos que el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el niño. uso pediátrico Los efectos de ezetimiba coadministrado con simvastatina (n = 126) en comparación con la monoterapia con simvastatina (n = 122) se han evaluado en niños y niñas con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) adolescentes. En un estudio doble ciego controlado multicéntrico, seguido de una fase abierta, 142 chicos y 106 chicas postmenárquicas, de 10 a 17 años de edad (edad media de 14,2 años, 43% mujeres, 82% caucásicos, 4% asiáticos, 2 % negros, 13% multirracial) con HeFH fueron asignados al azar para recibir ya sea ezetimiba coadministrado con simvastatina o simvastatina en monoterapia. La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel basal de LDL-C entre 160 y 400 mg / dl y 2) un historial médico y la presentación clínica compatible con HeFH. El valor medio basal de LDL-C fue de 225 mg / dl (rango: 161-351 mg / dl) en el ezetimibe coadministrado con simvastatina en comparación con el grupo de 219 mg / dl (rango: 149-336 mg / dl) en el grupo de monoterapia con simvastatina . Los pacientes recibieron coadministrado ezetimiba y simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) o monoterapia con simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante 6 semanas, se coadministra ezetimiba y 40 mg de simvastatina o monoterapia con simvastatina 40 mg de los siguientes 27 semanas, y de etiqueta abierta coadministrar ezetimiba y simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante 20 semanas a partir de entonces. Los resultados del estudio en la semana 6 se resumen en la Tabla 3. Los resultados en la semana 33 fueron consistentes con los de la semana 6. Esta imagen es proporcionada por la Biblioteca Nacional de Medicina. Desde el inicio del ensayo hasta el final de la semana 33, interrupciones debidas a reacciones adversas ocurrieron en 7 (6%) pacientes en el ezetimibe coadministrado con simvastatina y en 2 (2%) pacientes en el grupo de monoterapia con simvastatina. Durante el juicio, elevación de las transaminasas hepáticas (dos mediciones consecutivas de ALT y / o AST ≥3 x LSN) en cuatro individuos (3%) en el ezetimibe coadministrado con simvastatina y en dos (2%) de los individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina . Las elevaciones de CPK (≥10 x LSN) en dos (2%) individuos en el grupo ezetimiba coadministrado con simvastatina y en cero los individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina. En este estudio controlado limitado, no hubo un efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual en los niños o adolescentes, o en la duración del ciclo menstrual en las niñas. La coadministración de ezetimiba con simvastatina a dosis superiores a 40 mg / día no se ha estudiado en adolescentes. Además, ezetimiba no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas pre-menárquicas. Sobre la base de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucurónido), no existen diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica menor de 10 años de edad no están disponibles. uso Geriatic Los estudios de monoterapia De los 2396 pacientes que recibieron ezetimibe en estudios clínicos, 669 (28%) eran mayores de 65 años, y 111 (5%) eran mayores de 75 años. La administración conjunta de estatinas Estudios De los 11.308 pacientes que recibieron ezetimiba + estatina en estudios clínicos, 3587 (32%) eran mayores de 65 años, y 924 (8%) eran mayores de 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. Género No hay guía de la FDA sobre el uso de ezetimiba con respecto a poblaciones específicas de género. Carrera No hay orientación de la FDA en el uso de ezetimibe con respecto a poblaciones raciales específicos. Insuficiencia renal Cuando se utiliza como monoterapia, sin ajuste de dosis de ezetimiba es necesario. En el Estudio del Corazón y la protección renal ensayo (SHARP) de 9270 pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (6247 pacientes no dializados con suero mediana de creatinina 2,5 mg / dl y la mediana de filtrado glomerular estimado de 25,6 ml / min / 1,73 m2, y 3023 pacientes en diálisis), la incidencia de eventos adversos graves, los eventos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento del estudio, o los efectos adversos de especial interés (eventos adversos musculoesqueléticos, alteración de enzimas hepáticas, cáncer incidente) fue similar entre los pacientes cada vez asignados a la ezetimiba 10 mg más simvastatina 20 mg (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante una mediana de seguimiento de 4,9 años. Sin embargo, debido a la insuficiencia renal es un factor de riesgo de miopatía asociada a estatina, dosis de simvastatina superiores a 20 mg se deben utilizar con precaución y vigilancia estrecha cuando se administra concomitantemente con ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa. Insuficiencia hepática La ezetimiba no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. Ezetimiba administrado concomitantemente con una estatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicadas de niveles de transaminasas hepáticas. Las hembras de machos reproductivos y potenciales No hay guía de la FDA sobre el uso de ezetimiba en las mujeres de los potenciales de procrear y los hombres. Los pacientes inmunocomprometidos No hay una orientación de la FDA el uso de ezetimiba en pacientes inmunocomprometidos. Administración y Monitoreo Administración Mecanismo de acción La ezetimiba reduce el colesterol en sangre mediante la inhibición de la absorción de colesterol por el intestino delgado. En un estudio clínico de 2 semanas en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibe la absorción intestinal de colesterol en un 54%, en comparación con el placebo. La ezetimiba no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D, y E (en un estudio de 113 pacientes), y no afectó al producción de hormonas esteroides adrenocorticales (en un estudio de 118 pacientes). El contenido de colesterol del hígado se deriva principalmente de tres fuentes. El hígado puede sintetizar el colesterol, toma el colesterol de la sangre de las lipoproteínas circulantes, o tomar el colesterol absorbido por el intestino delgado. intestinal de colesterol se deriva principalmente de colesterol en la bilis secretada y de colesterol de la dieta. Ezetimiba tiene un mecanismo de acción que difiere de los de otras clases de compuestos reductores del colesterol (estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados de ácido fíbrico, y estanoles vegetales). El objetivo molecular de ezetimiba se ha demostrado que el transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que está implicado en la absorción intestinal de colesterol y fitoesteroles. La ezetimiba no inhibe la síntesis de colesterol en el hígado, o aumentar la excreción de ácido biliar. En lugar de ello, el ezetimibe se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, lo que lleva a una disminución en el suministro de colesterol intestinal al hígado. Esto causa una reducción de depósitos de colesterol hepático y un aumento en el aclaramiento de colesterol de la sangre; este mecanismo distinto es complementaria a la de las estatinas y de fenofibrato. Estructura La ezetimiba (ezetimibe) se encuentra en una clase de compuestos reductores de lípidos que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles relacionados. El nombre químico de la ezetimiba es 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone. La fórmula empírica es C24H21F2NO3. Su peso molecular es 409,4 y su fórmula estructural es: Esta imagen es proporcionada por la Biblioteca Nacional de Medicina. Ezetimiba es un polvo blanco, cristalino que es libremente a muy soluble en etanol, metanol y acetona y prácticamente insoluble en agua. Ezetimiba tiene un punto de aproximadamente 163 ° C de fusión y es estable a temperatura ambiente. El ezetimibe está disponible como un comprimido para administración oral que contiene 10 mg de ezetimiba y los siguientes ingredientes inactivos: NF croscarmelosa de sodio, lactosa monohidrato NF, estearato de magnesio NF, NF celulosa microcristalina, povidona USP, y lauril sulfato sódico NF. farmacodinámica Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de C-total, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de la LDL, promueven la aterosclerosis humana. Además, la disminución de los niveles de HDL-C se asocian con el desarrollo de la aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían en relación directa con el nivel de C total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C. Al igual que el LDL, el colesterol-enriquecido lipoproteínas ricas en triglicéridos, incluyendo las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los residuos, también pueden promover la aterosclerosis. El efecto independiente de aumento de HDL-C o la reducción de TG en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no se ha determinado. La ezetimiba reduce el C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C y TG, y aumenta el HDL-C en pacientes con hiperlipidemia. La administración de ezetimiba con una estatina es eficaz en la mejora de suero C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C, TG y HDL-C más allá de cualquiera de los tratamientos por sí solo. La administración de ezetimiba con fenofibrato es eficaz en la mejora de suero C total, LDL-C, Apo B y no-HDL-C en pacientes con hiperlipidemia mixta, en comparación con cualquiera de los tratamientos por sí solo. No se han establecido los efectos de ezetimibe dado ya sea solo o además de una estatina o fenofibrato en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. farmacocinética Absorción Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe y ampliamente conjugado con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a adultos en ayunas, las concentraciones medias plasmáticas máximas (Cmax) ezetimiba de 3.4 a 5.5 ng / ml se alcanzaron dentro de 4 a 12 horas (Tmax). valores de Cmax media de ezetimiba-glucurónido de 45 a 71 ng / mL se lograron entre 1 y 2 horas (Tmax). No hubo desviación sustancial de proporcionalidad de la dosis entre 5 y 20 mg. La biodisponibilidad absoluta de ezetimiba no se puede determinar, como el compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos adecuados para la inyección. Efecto de los alimentos sobre la absorción oral La administración concomitante de alimentos (alto contenido de grasa o comidas no grasos) no tuvieron efecto sobre el grado de absorción de ezetimiba cuando se administra como Ezetimibe tabletas de 10 mg. El Cmaxvalue de ezetimiba se incrementó en un 38% con el consumo de comidas con alto contenido graso. El ezetimibe se puede administrar con o sin alimentos. Distribución La ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen fuertemente (90%) a las proteínas plasmáticas humanas. Metabolismo y excreción El ezetimibe se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de la conjugación glucurónido (una reacción de fase II) con biliar posterior y la excreción renal. metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I) se ha observado en todas las especies evaluadas. En los seres humanos, ezetimibe se metaboliza rápidamente a la ezetimiba-glucurónido. La ezetimiba y ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, que constituyen aproximadamente el 10 a 20% y de 80 a 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se eliminan del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas, tanto para la ezetimiba y ezetimiba-glucurónido. Plasma perfiles de concentración-tiempo exhiben múltiples picos, lo que sugiere un reciclado enterohepático. Después de la administración oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a sujetos humanos, ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma. Aproximadamente el 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y la orina, respectivamente, durante un periodo de recogida de 10 días. Ezetimiba fue el principal componente en las heces y el 69% de la dosis administrada, mientras que el ezetimibe-glucurónido era el componente principal en la orina y representó el 9% de la dosis administrada. poblaciones específicas Los pacientes geriátricos. En un estudio de dosis múltiples con ezetimiba dado 10 mg una vez al día durante 10 días, las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron aproximadamente 2 veces mayor en los de mayor edad (65 años) en comparación con sujetos sanos sujetos más jóvenes. Género. En un estudio de dosis múltiples con ezetimiba dado 10 mg una vez al día durante 10 días, las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron ligeramente mayores (menos del 20%) en las mujeres que en los hombres. Carrera . Sobre la base de un meta-análisis de estudios farmacocinéticos de dosis múltiples, no hubo diferencias farmacocinéticas entre sujetos de raza blanca y Negro. Los estudios realizados en sujetos asiáticos indican que la farmacocinética de ezetimibe fueron similares a los observados en sujetos de raza blanca. Insuficiencia hepática. Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6), en comparación con sujetos sanos. Los valores medios de AUC de ezetimibe total y el ezetimibe aumentaron aproximadamente de 3 a 4 veces y de 5 a 6 veces, respectivamente, en los pacientes con moderada (Child-Pugh de 7 a 9) o insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh 10-15). En una de 14 días, el estudio de múltiples dosis (10 mg al día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada. los valores medios de AUC de ezetimibe total y el ezetimibe aumentaron aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con sujetos sanos. Debido a los efectos desconocidos de la mayor exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. La ezetimiba no se recomienda en estos pacientes. Insuficiencia renal . Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal grave (n = 8; significa depuración de creatinina ≤30 ml / min / 1,73 m2), los valores medios de AUC para ezetimiba total, ezetimiba-glucurónido, y ezetimiba se incrementó aproximadamente 1,5 - fold, en comparación con sujetos sanos (n = 9). Toxicología no clínica Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de C-total, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de la LDL, promueven la aterosclerosis humana. Además, la disminución de los niveles de HDL-C se asocian con el desarrollo de la aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían en relación directa con el nivel de C total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C. Al igual que el LDL, el colesterol-enriquecido lipoproteínas ricas en triglicéridos, incluyendo las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los residuos, también pueden promover la aterosclerosis. El efecto independiente de aumento de HDL-C o la reducción de TG en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no se ha determinado. La ezetimiba reduce el C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C y TG, y aumenta el HDL-C en pacientes con hiperlipidemia. La administración de ezetimiba con una estatina es eficaz en la mejora de suero C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C, TG y HDL-C más allá de cualquiera de los tratamientos por sí solo. La administración de ezetimiba con fenofibrato es eficaz en la mejora de suero C total, LDL-C, Apo B y no-HDL-C en pacientes con hiperlipidemia mixta, en comparación con cualquiera de los tratamientos por sí solo. No se han establecido los efectos de ezetimibe dado ya sea solo o además de una estatina o fenofibrato en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Estudios clínicos hiperlipidemia primaria La ezetimiba reduce el C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C y TG, y aumenta el HDL-C en pacientes con hiperlipidemia. Maximal a la respuesta máxima cerca se consigue generalmente dentro de 2 semanas y se mantiene durante el tratamiento crónico. monoterapia En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlado con placebo, estudios de 12 semanas en 1719 pacientes con hiperlipidemia primaria. Ezetimiba redujo significativamente el C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C y TG, y aumenta el HDL-C en comparación con el placebo (Tabla 6). Reducción en el LDL-C era consistente con la edad, el sexo y la línea de base de LDL-C. Esta imagen es proporcionada por la Biblioteca Nacional de Medicina. Combinación con estatinas Ezetimiba añadido a la terapia con estatinas en curso En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas, 769 pacientes con hiperlipidemia primaria. enfermedad coronaria conocida o múltiples factores de riesgo cardiovascular que ya estaban recibiendo monoterapia con estatinas, pero que no habían cumplido con su objetivo NCEP ATP II meta de LDL-C fueron asignados al azar para recibir ya sea ezetimiba o placebo además de su estatina en curso. Ezetimiba, añadido a la terapia en curso estatina, redujo significativamente el C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C y TG, y el aumento de HDL-C en comparación con una estatina administrada sola (ver Tabla 7). reducciones de LDL-C inducida por ezetimibe fueron generalmente consistente a través de todas las estatinas. Esta imagen es proporcionada por la Biblioteca Nacional de Medicina. Ezetimiba iniciada concomitantemente con una estatina En cuatro multicéntrico, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas, en 2382 pacientes con hiperlipidemia, ezetimiba o placebo se administró sola o con varias dosis de atorvastatina, simvastatina. pravastatina. o lovastatina. Cuando todos los pacientes que recibieron ezetimiba con una estatina se compararon con todos los que recibieron la estatina correspondiente solo, Ezetimiba rebajado significativamente el C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C, y TG, y, con la excepción de pravastatina, aumento de HDL-C en comparación con la estatina se administra solo. reducciones de LDL-C inducida por ezetimibe fueron generalmente consistente a través de todas las estatinas. Esta imagen es proporcionada por la Biblioteca Nacional de Medicina. Esta imagen es proporcionada por la Biblioteca Nacional de Medicina. Combinación con fenofibrato En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, ensayo clínico en pacientes con hiperlipidemia mixta. 625 pacientes fueron tratados durante un máximo de 12 semanas y 576 para un máximo de 48 semanas adicionales. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir placebo, sólo ezetimiba, 160 mg de fenofibrato solo, o ezetimiba y 160 mg de fenofibrato en el estudio de 12 semanas. Después de completar el estudio de 12 semanas, los pacientes elegibles fueron asignados a ezetimiba coadministrado con fenofibrato o la monoterapia con fenofibrato durante 48 semanas adicionales. Ezetimiba coadministrado con fenofibrato redujo significativamente el C total, LDL-C, Apo B y no-HDL-C en comparación con fenofibrato se administran solos. Cómo suministrado imágenes Información para asesorar al paciente Dolor muscular El embarazo Amamantamiento Nombres de marca