Clorpromazina 86

+

Las drogas clorpromazina Informaron dosis fatal dosis tóxica: 100-200 ug / dl; Dosis letal: 0,3-1,2 mg / dl La clorpromazina (CPZ abreviado; comercializado en los Estados Unidos como Thorazine y en otros lugares como Largactil o Megaphen) es un antagonista de la dopamina de la clase antipsicótico típico de medicamentos que poseen antiadrenérgica adicional, antiserotoninérgicos, anticolinérgicos y las propiedades antihistaminérgicas usados ​​para tratar la esquizofrenia. Tanto el perfil de indicaciones clínicas y efecto secundario de CPZ están determinadas por esta amplia acción. Esto ayuda a aliviar las náuseas pero también causa estreñimiento e hipotensión (propiedades anticolinérgicas). Sus propiedades antidopaminérgicas causa "síntomas similares al Parkinson", pero ayudan a limitar los ataques esquizofrénicos. En los últimos años, la clorpromazina ha sido ampliamente superados por los nuevos antipsicóticos atípicos, que son por lo general mejor toleradas, y su uso está restringido a un menor número de indicaciones. HISTORIA En 1933, la compañía farmacéutica francesa Laboratoires Rhône-Poulenc comenzó a buscar nuevos antihistamínicos, tras los estudios de Daniel Bovet. En 1947, Paul Charpentier, que trabajaba en los Laboratorios de Rhône-Poulenc, estaba estudiando un nuevo medicamento para la malaria y la enfermedad del sueño. En lugar de esto, se dio cuenta de un remedio útil para Bovet, llamado prometazina. un derivado de la fenotiazina que se encontró que tenía sedante más pronunciada y los efectos que las drogas antihistamínicas anteriores. Un año más tarde Henri Laborit, el uso de este compuesto en un cóctel de 5 fármacos para tratar el shock (tales como los daños de la cirugía), se dio cuenta de que la prometazina antihistamínica tuvo un efecto brillante sobre el SNC. pacientes ascendieron no sienten ningún dolor ni recuerdan nada de la operación. De acuerdo con esto, Laborit sugirió la Rhône-Poulenc para mejorar su contenido con el fin de utilizarlo también como anestésico. El químico Paul Charpentier produjo una serie de compuestos y selecciona el que tiene la actividad menos periférica, conocida como RP4560 o clorpromazina. el 11 de diciembre de 1950. Simone Courvoisier llevó a cabo pruebas de comportamiento y se encontró clorpromazina indiferencia producida a estímulos aversivos en ratas. La clorpromazina se distribuyó para la prueba a los médicos entre abril y agosto de 1951. Laborit también probó el medicamento con el en el hospital militar de Val-de-Grâce en París, notando su efecto hipotérmico y sugiriendo que podría inducir la hibernación artificial. (Un nuevo estabilizador vegetativo de 1952). Laborit pensó que esto permitiría que el cuerpo lo pueda tolerar mejor cirugía mayor mediante la reducción de choque, una idea novedosa en el momento. Conocido coloquialmente como drogas de Laborit. clorpromazina fue lanzado al mercado en 1953 por Rhône-Poulenc y se le dio el nombre comercial Largactil, derivado de la gran actividad de amplio y acti *. Pierre Deniker había oído hablar de la obra de Laborit de su cuñado, que era cirujano, y ordenó la clorpromazina para un ensayo clínico en el Hospital Sainte-Anne en París, donde fue Jefe de servicio de los hombres. Junto con el director del hospital, el profesor Jean Delay, publicaron primer ensayo clínico en 1952, en la que se trataron 38 pacientes psicóticos con inyecciones diarias de clorpromazina sin el uso de otros fármacos sedantes. La respuesta fue espectacular; el tratamiento con clorpromazina fue más allá de simples sedación con pacientes mostrando mejoras en el pensamiento y el comportamiento emocional. También consideraron que eran necesarias dosis más altas que las utilizadas por Laborit, dando a los pacientes 75-100 mg al día. (El uso terapéutico en psiquiatría de fenotiazina de acción central electiva (4560 RP), 1952). Deniker visitó Estados Unidos, donde la publicación de su trabajo alertó a la comunidad psiquiátrica americana que el nuevo tratamiento podría representar un gran avance. Heinz Lehmann del Hospital protestante Verdun en Montreal probó en 70 pacientes y también se refirió a sus efectos sorprendentes, con la resolución de los síntomas de los pacientes después de muchos años de la psicosis implacable. (Clorpromazina; nuevo agente inhibidor de excitación psicomotriz y los estados maníacos, 1954). Para 1954, se estaba utilizando la clorpromazina con el nombre de Thorazine en los Estados Unidos para el tratamiento de la esquizofrenia, manía, excitación psicomotriz, y otros trastornos psicóticos. En 1955 fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la emesis (vómitos). El efecto de este fármaco en el vaciado de los hospitales psiquiátricos ha sido comparada con la de la penicilina y las enfermedades infecciosas. Clorpromazina sustituido en gran medida la terapia electroconvulsiva, psicocirugía y terapia de shock insulínico. Pero la popularidad de la droga cayó desde finales de la década de 1960 como los fármacos más nuevos llegaron a la escena. USOS MÉDICOS La clorpromazina se clasifica como un antipsicótico típico y en el pasado se utilizó en el tratamiento tanto de las psicosis agudas y crónicas, incluyendo la esquizofrenia y la fase maníaca del trastorno bipolar. así como las psicosis de anfetamina inducida. La clorpromazina también se ha utilizado en la porfiria. y como parte del tratamiento del tétanos. Todavía es recomendable para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad severa y los episodios agresivos. hipo resistentes y graves. y náuseas / vómitos son otros usos. Es a menudo, particularmente en un entorno paliativos, que se utiliza en pequeñas dosis para mejorar la náusea que los pacientes de cáncer tratados con opioides encuentran y para intensificar y prolongar la acción analgésica de los opioides dados. La clorpromazina se usa de vez en cuando fuera de las indicaciones para el tratamiento de la migraña severa (clorpromazina en la migraña, 2007). Su acción sobre el sistema autonómico produce vasodilatación, hipotensión y taquicardia. secreciones salivales y gástricas se reducen. FARMACOCINÉTICA Forma farmaceutica En la configuración de agudos, se administra a menudo en forma de jarabe, que tiene un inicio de acción más rápido que los comprimidos, y también se puede administrar por inyección intramuscular. la administración IV es muy irritante y no es aconsejable; su uso está limitado a hipo severo, la cirugía y el tétanos. Tableta, Cápsula de liberación prolongada, Líquido La dosis puede necesitar ser cambiado varias veces para encontrar lo que funciona mejor para el paciente. El medicamento debe tomarse con comida o leche para evitar malestar estomacal; en caso de jarabe, el paciente puede mezclar el líquido con jugo de frutas, leche, refrescos, café, té, agua, pudín, o salsa de manzana. La absorción de la clorpromazina administrado por vía oral depende de la forma de dosificación. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a las 2 a 3 horas. Hay una amplia variabilidad entre sujetos (diez veces o más) en las concentraciones plasmáticas alcanzadas. Las concentraciones plasmáticas pueden disminuir significativamente por los alimentos en el estómago y por la administración concomitante de fármacos antiparkinsonianos anticolinérgicos. Inyectable Este medicamento se administra en forma de inyección en una vena o en forma de inyección en los músculos. Distribución La clorpromazina se distribuye ampliamente en el cuerpo y atraviesa la barrera hematoencefálica para alcanzar concentraciones más altas en el cerebro que en el plasma. Clorpromazina y sus metabolitos también cruzan la barrera placentaria y se excretan en la leche. 90-99% de la clorpromazina tomado está obligado por proteínas de la sangre, como la albúmina. T media es de aproximadamente 30 a 36 horas. Metabolismo A través de CYP2D6 y CYP1A2. 160 metabolitos se crean, en el hígado y en los riñones. Las principales vías metabólicas incluyen la hidroxilación, N-oxidación, sulfoxidación, desmetilación, desaminación y conjugación. En el hombre, después de uso crónico, la más alta concentración de metabolitos clorpromazina no conjugados se encuentra en el pulmón y el hígado. La mayoría de los metabolitos de las fenotiazinas son farmacológicamente inactivo; Sin embargo, ciertos metabolitos (por ejemplo, 7-hydroxychlorpromazine, la mesoridazina) muestran actividad farmacológica moderado y pueden contribuir a la acción de los fármacos. El inicio de la acción farmacológica después de la administración oral de clorhidrato de clorpromazina en una formulación de liberación prolongada es de aproximadamente 30-60 minutos; la duración de la acción es de 10-12 horas. Excreción La orina (43 a 65% después de 24 horas) y en heces notas Su alto grado de lipofilia (liposolubilidad) permite que sea detectada en la orina durante un máximo de 18 meses. Menos del 1% del fármaco se excreta sin cambios a través de los riñones en la orina. En el que el 20-70% se excreta en forma de metabolitos conjugados o no conjugados, mientras que el 5-6% se excreta en las heces. Farmacodinamia y efectos centrales La clorpromazina es un antagonista muy eficaz de los receptores de dopamina D2 y receptores similares, como D3 y D5. A diferencia de la mayoría de otros fármacos de este género, que también tiene una alta afinidad por los receptores D1. El bloqueo de estos receptores provoca la disminución de la unión del neurotransmisor en el cerebro anterior, lo que resulta en muchos efectos diferentes. La dopamina, incapaz de unirse con un receptor, provoca un bucle de realimentación que hace que las neuronas dopaminérgicas para liberar más dopamina. Por lo tanto, al tomar primero el medicamento, los pacientes experimentarán un aumento en la actividad de la actividad neuronal dopaminérgica. Con el tiempo, la producción de dopamina de las neuronas se reducirá sustancialmente y la dopamina será eliminado de la hendidura sináptica. En este punto, la actividad neuronal disminuye en gran medida; el bloqueo continuo de los receptores sólo agrava este efecto. Clorpromazina actúa como un antagonista (agente de bloqueo) en diferentes receptores postsinápticos: Los receptores de dopamina (subtipos D1, D2, D3 y D4), que representan sus diferentes propiedades antipsicóticas sobre los síntomas productivos e improductivos; en el sistema de la dopamina mesolímbica representa el efecto antipsicótico mientras que el bloqueo en el sistema nigroestriatal produce los efectos extrapiramidales. La supuesta eficacia de los fármacos antipsicóticos confiado en su capacidad para bloquear los receptores de dopamina. Esta hipótesis surgió de la hipótesis de la dopamina que sostiene que la esquizofrenia y el trastorno bipolar son el resultado de la actividad excesiva de dopamina. Los receptores de serotonina (5-HT1 y 5-HT2), con ansiolítico y propiedades antiagresivos, así como una atenuación de los efectos secundarios extrapiramidales, pero también conduce al aumento de peso y dificultades de la eyaculación. Los receptores de histamina (receptores H1, lo que representa para la sedación, efecto antiemético, vértigo, y aumento de peso). Clorpromazina y otros antipsicóticos con propiedades sedantes tales como promazina y tioridazina se encuentran entre los agentes más potentes en los receptores de histamina H1. Este hallazgo está de acuerdo con el desarrollo de productos farmacéuticos de la clorpromazina y otros antipsicóticos como agentes anti-histamina. Por otra parte, el cerebro tiene una mayor densidad de los receptores H1 de histamina que cualquier órgano del cuerpo examinado lo que puede explicar por qué la clorpromazina y otros antipsicóticos de fenotiazina son tan potentes en estos sitios como los antihistamínicos clásicos más potentes. No es seguro si el efecto antiemético es debido a la interacción con los receptores H1 o con receptores en la zona medular de quimiorreceptores (CTZ). receptores a1- y a2-adrenérgicos (que representan propiedades simpaticolíticos, disminución de la presión arterial, taquicardia refleja, vértigo, sedación, salivación excesiva y la incontinencia, así como dysfunctionc sexual los receptores de acetilcolina muscarínicos M1 y M2 (que causa síntomas anticolinérgicos como sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, dificultad o incapacidad para orinar, taquicardia sinusal, cambios electrocardiográficos y la pérdida de memoria, pero la acción anticolinérgica puede atenuar los efectos secundarios extrapiramidales). efectos periféricos Clorpromazina es un antagonista de receptores H1 (provocando efectos antialérgicos) receptores H2 (reducción de la formación de jugo gástrico) los receptores M1 y M2 (sequedad de boca, reducción en la formación de jugo gástrico) receptores 5-HT (diferentes acciones anti-alérgicas / gastrointestinales). DISCONTINUACIÓN A intervalos regulares, el médico debe evaluar si es necesario un tratamiento continuado. El fármaco no debe interrumpirse repentinamente, debido a la abstinencia-síntomas desagradables, tales como agitación, insomnio, estados de ansiedad, dolor de estómago, mareos, náuseas y vómitos. Preferiblemente, la dosis debe reducirse gradualmente. Efectos secundarios más comunes Muy común Sedación Somnolencia Los síntomas extrapiramidales Aumento de peso Hipotensión ortostática Boca seca Estreñimiento Si se administra en dosis altas durante un largo período durante el embarazo, clorpromazina puede causar daños a la retina del feto. Común Dermatitis. Urticaria fotosensibilidad termorregulación deteriorado (efecto poiquilotermos) y otras alteraciones hipotalámicas Confusión mental Agitación: La clorpromazina para la psicosis inducida por la agresión o agitación. Emoción Inquietud Dolor en el sitio de inyección absceso lugar de la inyección Drogas indujo daño hepático. que se ha asociado con la inducción de citocinas pro-inflamatorias, incluyendo factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). citoquinas pro-inflamatorias activan la proteína quinasa activada por mitógeno, quinasa c-Jun N-terminal (JNK) en el hígado. Sin embargo, el mecanismo por el que la inflamación altera la hepatotoxicidad inducida por el fármaco no se conoce. trastornos hematológicos, incluyendo agranulocitosis. eosinofilia, leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplástica, la púrpura trombocitopénica y pancitopenia. La hiperglucemia, hipoglucemia y glucosuria también se han reportado En pacientes sometidos a la clorpromazina por un largo tiempo Enfermedad de Parkinson rostro inexpresivo Los movimientos lentos y difíciles Temblores o espasmos musculares, espasmos, rigidez, convulsiones Desactivación de movimientos involuntarios INTERACCIONES Las sustancias que limitan la absorción El alcohol, antiácidos, litio, barbitúricos